Durant la Guerra Civil, la presó va allotjar molts presoners polítics i sindicals contraris al bàndol franquista, provocant que es quadrupliqués la capacitat òptima d'interns. Juntament amb el castell de Montjuïc, el penal es va convertir en el símbol de l'opressió franquista a Catalunya. De fet, la Model va ser, durant un llarg període, l'avantsala del Camp de la Bota, el suburbi situat davant del mar on els presoners eren executats.

Les condicions dels reclusos eren deplorables a causa, sobretot, de l'amuntegament i la mala alimentació. Tot i així, al centre penitenciari hi va haver una resistència organitzada des de la CNT i la FAI, que disposava de delegats a cada galeria i recol·lectava diners, segells, tabac i menjar per ajudar els més necessitats. També circulaven diaris clandestins com 'Treball', la publicació editada pel Partit Socialista Unificat de Catalunya (PSUC), i propaganda clandestina comunista, anarquista i nacionalista catalana editada pels mateixos reclusos.

Formes de protesta
A banda d'aquestes formes de resistència, molts presoners polítics van posar en pràctica altres formes de protesta. N'hi havia que es negaven a assistir a la missa obligatòria, a cantar l'himne nacional i a fer la salutació amb el braç alçat, arriscant-se a patir represàlies.

Després de la Guerra Civil i durant la postguerra, la resistència dins la presó va anar evolucionant. Així, doncs, es poden distingir quatre períodes diferents:

• De 1939 a 1941. La lluita per la supervivència. Els presoners eren majoritàriament republicans. Patien amuntegament, gana, malalties i mort. Els afusellaments eren una constant i els reclusos es veien forçats a organitzar-se per sobreviure.

• De 1942 a 1945, comença l'esperança. El nombre de sancionats per resistència al règim va disminuir dràsticament fins gairebé desaparèixer durant els anys 1944 i 1945. Això es deu al fet que el nazisme i el feixisme perdien la guerra i el règim no tenia clar el seu futur, així que es va produir una certa relaxació en la disciplina.

• De 1946 a 1948, vagues de fam i insubordinació col·lectiva. Durant aquest període circulava abundant propaganda subversiva. Hi havia moltes persones que havien estat empresonades per la seva lluita contra el franquisme. Aquest esperit revolucionari era palpable, atès que estaven convençuts que el règim seria derrocat i prosseguien la seva resistència des del centre penitenciari.

• De 1949 a 1952, la fi del somni. La majoria dels presoners eren delinqüents comuns. Va acabar el somni de la possible caiguda del règim franquista, que no només no havia caigut, sinó que s'estava consolidant. La propaganda subversiva i les vagues de fam van disminuir considerablement.

Ferrer i Guàrdia
El pedagog llibertari Francesc Ferrer i Guàrdia va ser acusat d'instigar la Setmana Tràgica (1909). Va ser jutjat i condemnat en un consell de guerra fet dins la mateixa presó.

Líders del moviment obrer: Salvador Seguí, Francesc Layret i Joan Garcia Oliver
Salvador Seguí, el Noi del Sucre, va ingressar a la Model l'agost de 1907; s'hi va estar nou mesos. El gener de 1919 va ser empresonat de nou i, després d'estar al vaixell 'Pelayo', va ser traslladat a la presó barcelonina fins al 19 de març del mateix any, el dia en què es va celebrar l'assemblea convocada pel comitè de vaga de la Canadenca, a la qual va assistir. Seguí, un personatge molt estimat i respectat que havia estat elegit secretari de la CNT, va ser assassinat el 1923 al carrer de la Cadena. El seu assassinat va deslligar una tempesta vermella i negra als carrers de Barcelona.

Francesc Layret era advocat, defensor de militants cenetistes i diputat al Parlament. Va ser assassinat a trets el 1920 quan l'esposa del seu amic i company d'escola i universitat, Lluís Companys, el recollia en un taxi a la porta del seu bufet al carrer Balmes.

Joan Garcia Oliver, un jove de Reus que va arribar a ser ministre de Justícia de la Segona República, va forjar la seva educació en la Model, on va ingressar per primera vegada als 17 anys, després d'una vaga de cambrers. Ell mateix escrivia uns anys més tard: "Catorze anys de presons i llegint tot el que m'era permès per la disciplina carcerària, m'han donat un coneixement general del món i dels humans que l'habiten".

Lluís Companys
El president havia estat empresonat a l'octubre de 1930 per participar en activitats de protesta amb motiu de l'expulsió de Francesc Macià. 

Helios Gómez
L'artista avantguardista Helios Gómez va pintar la coneguda com 'Capilla gitana' a les parets de la seva cel·la el 1950 quan complia la seva segona condemna de la postguerra, sota l'acusació d'associació i propaganda il·legal. Gómez era de Sevilla, i quan es va establir a Barcelona es va sumar a les files de l'anarcosindicalisme. Va sortir de la presó el 1954 i va morir dos anys més tard, probablement, a causa de les privacions i la falta d'atenció mèdica a la Model.

Lluís Maria Xirinacs
L'1 de desembre de 1973, Lluís Maria Xirinacs va iniciar una vaga de fam a la presó Model amb l'objectiu de reclamar l'amnistia dels presos polítics represaliats per haver lluitat contra la dictadura feixista i, especialment, la llibertat dels 113 detinguts durant una reunió de l'Assemblea de Catalunya a l'església de Santa Maria Mitjancera de Barcelona. La vaga de Xirinacs va durar 42 dies.

El que va se senador durant la Transició i candidat al Nobel de la Pau els anys 1975, 76 i 77, seria conegut per la defensa de la pau, la independència dels Països Catalans, els drets col·lectius i, sobretot, per esperonar l'amnistia dels presos polítics.

14 d'abril de 1931. Alliberament massiu. El mateix 14 d'abril en què Companys i Macià van proclamar la República Catalana, un grup de manifestants, la majoria d'ells obrers, es van apropar a la presó al crit de "Visca la República!" per exigir l'alliberament dels presos polítics. En poc temps es va reunir una gran multitud que va aconseguir tirar les reixes de ferro i alliberar 600 presos, entre els quals n'hi havia de polítics i de comuns. Així n'informava 'La Vanguardia' l'endemà, 15 d'abril.

Fugides

Desembre de 1933: 59 interns s'evadeixen per les clavegueres. Va ser a la cel·la 184, la que ocupava Alejo Mas Vidal, detingut per col·locació d'explosius, on es va localitzar un forat de 500 metres de profunditat per 50 d'amplada que havia excavat ell mateix, segons confessaria més tard. La cel·la era a la planta baixa i el forat connectava amb les clavegueres. Per allà sortiren 59 presos, aprofitant l'hora del pati. Molts d'ells estaven processats per atracament, assassinat i robatori a mà armada. Molts dels presos foren detinguts quan sortien de les clavegueres, la majoria d'ells a prop de l'Institut Frenopàtic de les Corts. A un quilòmetre del centre una parella de Guàrdies Civils havia observat que una dona deixava anar per una tapa de claveguera un fil, del qual penjava una pedra i una nota escrita en caràcters grans en què es podia llegir: "Per aquí és la sortida".

Juny de 1978. De nou per les clavegueres. El 2 de juny es van escapar 45 presos, entre els quals hi havia Juan Diego Redondo Puertas, qui en va deixar constància el 2004 en el llibre 'La fuga de los 45'. El 'Malo Dieguito', com ell mateix s'havia batejat, va obtenir un permís per sortir a presentar l'obra.

Gener de 1983. 'Els forners' es fuguen. Va ser la fuga 'dels forners', ja que quatre dels 11 presos que es van escapar s'encarregaven del forn de la presó. Els altres set també ocupaven càrrecs de confiança del director: a la cuina, en pintura i, un d'ells, com a encarregat de desinfecció. Des del magatzem de farina, 'els forners', que treballaven en el torn d'1 a 8 h, van excavar un túnel de 6 metres de longitud, 34 centímetres de diàmetre i 1,8 metres de profunditat que van dissimular amb sacs de farina i que donava a un transformador d'electricitat situat al pati exterior del recinte. Els van descobrir quan sortien del transformador: un guàrdia els va increpar i un dels fugitius li respongué que no eren treballadors de la companyia elèctrica; llavors va veure que tenien restes de fang a la roba i va donar l'avís de fugida. Un d'ells va resultar ferit en una cama quan va començar a córrer i la resta es va barrejar entre els vianants que hi havia al carrer Entença. El 5 de juny del mateix any un d'ells va ser localitzat a la seva Sevilla natal.

Maig de 2013. Un presoner s'intercanvia amb el seu germà. Va ser així de fàcil. Un presoner es va escapar tot intercanviant-se la identitat amb el seu germà, que l'havia anat a visitar.

Amotinaments

Abril de 1984: "Los amotinados de la Modelo se inyectaron la heroína y dejaron libres a los rehenes". El titular de 'La Vanguardia' del 14 d'abril de 1984 resumia clarament el que havia passat: addicte a l'heroïna, el Vaquilla i altres companys de presó van segrestar diversos funcionaris que van ser alliberats hores més tard, quan els van aconseguir 2,5 grams d'heroïna.

La promesa de clausurar la presó es remunta al 1976. Totes les accions polítiques que s'han iniciat en aquest període no s'han acabat executant. El març de 2015 es van enderrocar les edificacions situades a la cantonada dels carrers Rosselló amb Entença i es va construir una plaça. A les parets de la plaça hi ha un grafit amb la frase "Presó Model 1904-2017? Cultura, cohesió, transformació, memòria, barri".

A més, la mobilització veïnal 'Fem nostre l'espai de la Model' lluita per obrir un procés participatiu per decidir els futurs usos de l'edifici i perquè s'hi instal·lin equipaments públics.