El brot va entrar a la península Ibèrica per València el 1647, probablement des d'Alger, i l'epidèmia es va abatre sobre Barcelona a les acaballes de la guerra. El 1649 aparegueren símptomes de la malaltia a Ulldecona i a altres zones del Montsià; al gener de 1650 se'n van manifestar a Tortosa, i, al febrer, a Tarragona. La plaga va assaltar les comarques del voltant i, mitjançant el comerç marítim, la malaltia arribà a les comarques gironines. Sant Pere Pescador va quedar deshabitat i, des de Girona, la pesta va escampar-se a Banyoles, Besalú, Olot i Camprodon durant el 1650.

A Barcelona, amb els accessos restringits davant les notícies que arribaven de Tarragona, el Consell de Cent va manar que un metge anés a Girona a esbrinar-hi la raó de les morts. El primer dictamen va atribuir els decessos a malalties relacionades amb una alimentació deficient, i, el segon, a la pesta.

Es van adoptar diverses mesures preventives, espirituals -com processons i pregàries- i materials, com l'acció de l'anomenada Junta del Morbo, una comissió amb presència de metges designada pel Consell de Cent per assessorar en tasques de gestió de la plaga. Tot i això, Barcelona no es va escapar del contagi, a causa, en part, als soldats que venien de Tortosa, assetjada i finalment presa pels castellans al desembre de 1650.

El col·lapse social de la ciutat era monumental. El pànic, la resignació i actituds reprobables van ser la tònica en l'etapa més virulenta de la pesta. La presó va quedar buida després d'una fuga consentida pels carcellers en adonar-se de com l'epidèmia matava alguns dels reclusos. Es penjava aquells qui entraven a robar a les cases desallotjades pels empestats. Faltaven dides per atendre la quantitat de nadons que s'acumulaven als centres d'expòsits. Al convent de Jesús algunes dones que eren guarides eren usades com a prostitutes fins que les deixaven marxar del lloc.

Corrupció entre les elits laiques i eclesiàstiques
Els marginats provaven de sobreviure amb els previsibles pillatges, i les elits laiques i eclesiàstiques van empitjorar el quadre en avantposar els seus interessos al bé general mitjançant la corrupció, els suborns per proveir-se de blat i l'abús d'autoritat.

Els remeiers van esdevenir l'esperança de molts que no es refiaven dels metges joves i inexperts que quedaven a una Barcelona despoblada. Força gent va morir sola a casa seva mentre complia la quarantena sense l'auxili de parents o veïns.

Per sort, els estralls de l'epidèmia van començar a disminuir al juliol, just quan l'exèrcit castellà s'aprovava a Barcelona amb la intenció d'assetjar-la.

En començar el setge a l'agost va córrer la brama que la malaltia havia causat la mort de 36.000 persones, un nombre que sembla exagerat si es té en compte que aleshores Barcelona tenia uns 50.000 habitants. Es desconeix la quantitat exacta de víctimes, encara que càlculs moderns estimen que van ser un terç de la població.

El setge castellà
La ciutat va resistir durant 14 mesos el setge castellà abans de rendir-se l'octubre de 1652, quan ja no s'hi pastava pa i els defensors pal·liaven la fam amb herbes. Però que les institucions catalans retessin fidelitat al monarca hispànic no va tancar la guerra entre castellans i francesos en sòl català, que es va perllongar fins a la signatura de la pau dels Pirineus, el 1659.

Mentrestant, la pesta, amb una intensitat i uns lapses menors en relació amb l'assot de 1651, no va desaparèixer de la vida quotidiana barcelonina fins al 1654.